眼弓形体病_眼弓形体病的症状_眼弓形体病治疗

眼弓形体病

概述：弓形体病(toxoplasmosis)为世界性分布的人畜共患寄生性原虫病，其病原体为刚地弓形体(toxoplasma gondii)。原虫为细胞内寄生，猫科动物为其终末宿主，人和其他哺乳动物为中间宿主。通过人胎盘使胎儿感染而引起先天弓形体病，也可通过消化道、破损的皮肤黏膜以及输血或器官移植感染而引起后天获得性弓形体病。先天弓形体病是人类先天感染中最严重的疾病之一，病死率较高，主要表现为畸形儿、生长发育低下、眼脑病等。获得性弓形虫病病情较轻，病死率较低，但临床表现复杂且常不典型，主要累及淋巴结、中枢神经和心脏等器官。

弓形体病也是潜在致盲性眼病的常见病因。弓形体感染引起的眼部病变，以视网膜脉络膜炎最为常见。在欧美各国，弓形体性视网膜脉络膜炎约占全部葡萄膜炎的30%～50%，有的地方甚至高达60%，是现在明确原因的葡萄膜炎中的第1位。在我国，有人于1957年首先在福建猫及家兔体内分离出弓形体。有作者在江西报告1例1岁半患儿，除智力低下、癫痫外，还有双眼小眼球、眼球震颤、一眼瞳孔闭锁。另眼视盘表面渗出，其内侧见隆起病灶，边缘有出血，黄斑部可见一斑块。脑脊液接种小白鼠分离出弓形体，为我国第1例弓形体病例报告。随后，广东、北京、上海、杭州、河北等地都有报告。

流行病学

流行病学：

1.流行概况刚地弓形体感染是世界上最常见的动物传染病之一。在不少地区的人群中，弓形体感染有很高的比例。据估计，全世界至少有5亿感染者。在美国，50%以上的成人曾受过感染；在南美洲人群中，血清阳性率达42%～83%；在法国高达90%。随着年龄增加其感染率也增高，如10～19岁人群中，感染率在5%～30%；而50岁以上的人群中，感染率达70%。但大多数为无症状的感染者。由弓形体引起的眼内炎症(葡萄膜炎)已成为欧美一些国家和地区最常见的后葡萄膜炎之一(表1)。据报道，其在后葡萄膜炎中占80%。在正常人群中抗弓形体抗体阳性有相当高的比例，此种抗体阳性并不能说明弓形体感染就是葡萄膜炎的病因。要确定弓形体感染引起者，应同时进行血清和房水抗体的检测，在眼内液抗体效价明显高于血清抗体效价时，始能确定诊断。

弓形体感染有先天性和获得性两种。先天性感染的发生率为0.004%(英国)、0.01%(美国)、0.2%(挪威)。约40%受感染的孕妇将疾病传染给胎儿，但仅在极少部分出生后发病，绝大多数在以后出现神经系统和眼部病变。

眼弓形体病虽然可发生于任何年龄，但多发于20～30岁，男女发病比例相似。

2.流行环节

(1)传染源：多种动物尤其是猫科动物是弓形体病的传染源。胎盘可作为传染源引起垂直传播。

(2)传播途径：传播途径有经食物、经损伤的皮肤和黏膜、经输血或器官移植传播和经胎盘垂直传播。其中摄入各个发育期弓形体污染的肉制品、蛋类、奶类、各种食物和水是主要的传播途径。

(3)易感人群：人类对弓形体普遍易感，胎儿和婴幼儿、免疫功能受抑制者(如接受免疫抑制药治疗者、获得性免疫缺陷综合征患者)更易感染。

病因

病因：刚地弓形体可以存在于宿主组织和体液中，如唾液、乳汁、精液和尿液等。它以5种形态存在，即滋养体、包囊、裂殖体、配体和卵囊。与致病及传播有关的为滋养体、包囊和卵囊。

滋养体存在于疾病的急性期，它可进入任何有核细胞的胞质液泡中，以内芽生方式迅速繁殖，造成细胞破裂，释放的滋养体将感染其他细胞。当机体免疫应答强或有抗生素存在时，滋养体形成包囊，囊内的滋养体被称为缓殖子。它的包囊是由寄生虫的成分和宿主的成分两部分组成，因此可免受宿主免疫系统攻击。包囊具有强大的抵抗力，可在宿主体内潜伏数年，不伴有任何组织损伤，甚至可伴随宿主终生。此种包囊特别偏爱视网膜、中枢神经系统、骨骼肌和心脏等。包囊破裂可造成大量缓殖子释放，引起疾病的复发和严重的炎症。

卵囊是在猫科肠细胞中产生的，被排泄在粪便中。在温暖湿润的土壤中，它可存活2年。在排出后1～21天，卵囊开始形成孢子，从而成为成熟的具有感染性的卵囊，吞食这些成熟的卵囊即可引起中间宿主或终宿主的感染。

发病机制

发病机制：刚地弓形体有两个不同的生活史，即无性期和有性期，前者发生于所有宿主，后者则仅发生于终宿主的肠上皮内。猫科动物是惟一的终宿主，弓形体在终宿主小肠上皮细胞内进行有性生殖，而在肠外其他组织内进行无性生殖，在其他动物如牛、猪、家禽和人体内仅有无性生殖。这些动物和人都是中间宿主。

当成熟的卵囊或动物肉类中的包囊被中间宿主摄入后，肠内释放出的孢子、缓殖子或速殖子即侵入肠壁经血液或淋巴进入单核-巨噬细胞系统的细胞内寄生，并扩散至脑、视网膜、淋巴结、肝脏、心、肺、肌肉等组织器官中，造成急性期感染的表现，诱导机体产生特异性抗体。抗体与细胞外的滋养体结合，通过免疫应答清除滋养体，但体液免疫对细胞内的病原体无作用，细胞免疫则对感染细胞起作用，抑制细胞内的增殖，并使滋养体形成包囊。当免疫系统清除了游离的速殖子后，患者的症状消失，疾病进入慢性期。

当猫科动物摄入卵囊、包囊后，孢子、缓殖子或速殖子在小肠内逸出，侵入肠上皮细胞并开始裂殖生殖。经3～7天后，上皮细胞内的虫体形成裂殖体，成熟后释放出裂殖子，并发育为雌雄配子，雌雄配子受精成为合子并形成卵囊。后者从上皮细胞内逸出进入肠腔，随粪便排至体外，此时配子母细胞形成，1天即可排泄1200万卵囊。卵囊在25℃和合适湿度环境条件下，经2～4天即可发育成为具有感染性的成熟卵囊。

弓形体感染主要是通过摄入未熟的含有组织包囊的食物(特别是肉食)所引起的。其次，偶然吸入或摄入感染猫粪便污染物也可引起感染，还可通过摄入未消毒的山羊奶、生蛋或未洗净的蔬菜、输血、器官移植等引起。如果感染发生在妊娠之前或妊娠中，可以通过胎盘发生感染。

在机体感染弓形体后，B细胞被激活，产生抗弓形体的抗体(IgM、IgA、IgE和IgG)。抗体与滋养体结合后可通过补体经典途径将其融解，并且与抗体结合的滋养体不能够穿过细胞膜再进入细胞内。同时它易于被吞噬细胞所破坏。

细胞免疫应答在疾病发展过程中起着更为重要的作用，其特征为巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)和T细胞被激活。巨噬细胞在吞噬抗体调理化的弓形体后被激活，产生IL-2和α-肿瘤坏死因子，刺激CD8T细胞和NK细胞产生γ-干扰素，后者可大大加强巨噬细胞对弓形体的杀伤作用，激活的巨噬细胞通过产生毒性氧和氮的中间产物以及花生四烯酸代谢产物，从而增强对细胞内弓形体的杀伤能力。此外，γ-干扰素还可抑制弓形体在视网膜色素上皮细胞的复制；巨噬细胞释放的细胞因子可刺激CD4Th1细胞产生IL-2，后者也可激活细胞毒T细胞和NK细胞，攻击弓形虫感染的细胞，而CD4Th2细胞激活则产生IL-4、IL-5和IL-10，这些因子则可以调节细胞免疫应答，使炎症反应不至于过于强烈。

临床表现

临床表现：弓形体病的临床表现，因感染方式(先天或后天)以及感染原虫的数量和年龄的不同而有很大差别。

1.先天性弓形体病由于母体妊娠期感染弓形体病而引起胎盘感染，并转移至胎儿。一般在妊娠早期感染可引起胎儿流产、早产；妊娠后期感染时发生死产及分娩先天性弓形虫病婴儿。其主要病变为视网膜脉络膜炎、脑水肿、脑钙化斑及精神与运动障碍，即以中枢神经系统被侵害的症状为主。

先天性弓形体病的眼部表现多以视网膜脉络膜炎为主要病征。胚胎期损害引起的先天畸形，主要有小眼球、无眼球、先天性无虹膜、脉络膜缺损、玻璃体动脉残存、视神经萎缩、先天性白内障和斜视等，炎症损害引起视网膜脉络膜炎。眼底改变可分为陈旧病灶和再发病灶两类。

陈旧病灶：患儿眼底检查可见呈瘢痕性改变，其急性期多发生于胎儿期或出生后不久。典型的陈旧病灶常为双侧性，多位于黄斑部，有时见于视盘的周围和赤道部，新近有报道称周边病灶更多见。病灶2～3个视盘直径大小，病灶中央为灰白色增殖组织，无新生血管，周围为黑色素沉着，呈锯齿状排列，病灶与其周围正常视网膜境界清楚。在主要病灶周围可有1至数个小的黑色素增生灶，为炎症复发的结果。

再发病灶：眼弓形体病多半为先天性感染的再发。约1/3的先天性病例有可能再发，再发的年龄多在11～40岁。再发病的原因有多种，如寄生在视网膜内原虫包囊的破裂增殖，或对包囊内容物和组织破坏物的蛋白过敏，或由带病原体的细胞进入眼组织所致，常发生在陈旧病灶的边缘或其周围。急性期表现为局灶性黄白色渗出病灶，该处视网膜水肿，轻度隆起，边界不清。单一病灶约为1个视盘直径大小。病灶区内视网膜血管受累，管径不规则，动脉呈节段状改变，静脉周围伴有白鞘，玻璃体混浊，亦可引起前葡萄膜炎及虹膜后粘连。一般病程经过2～3个月后炎症逐渐消退，血管炎消失，病灶境界清楚，边缘逐渐出现色素，1～2年后呈典型的陈旧病灶。

2.后天性弓形体病成年人获得性弓形体眼病，以慢性表现较多，尤其是缺乏先天性弓形体病的其他症状。血清抗体滴度增高的病例，可认为是新感染或获得性弓形体病。后天弓弓形体有眼病时也多有全身改变，而先天性者可仅单独有眼病。

后天性全身弓形体病感染并发眼部症状者少见。如发生眼部损害，其临床表现为局限性渗出性视网膜脉络膜炎，与先天感染之再发病例所见相同。可单眼或双眼发病，患眼视力下降，眼底病变多位于黄斑部或视盘周围，病灶处视网膜灰白色水肿，境界不清，2～3个月后视网膜水肿渗出逐渐消退，最后呈瘢痕性病灶。此乃由于原虫经血流侵入视网膜组织，引起炎性病灶并在其中繁殖，导致组织反应及坏死，并引起脉络膜的继发性反应。弓形体至眼底的感染路径由于多数病变是在黄斑部，很可能是血行感染，因为黄斑部毛细血管网较视网膜其他部位致密，易引起原虫在毛细血管内的栓塞。

并发症

并发症：眼弓形体病的并发症包括继发性青光眼、黄斑囊样水肿、视网膜血管阻塞、视网膜新生血管形成、脉络膜新生血管形成等，可致视力丧失。

实验室检查

实验室检查：弓形体感染的诊断主要根据典型的眼部及全身临床表现、病原体直接观察、特异性抗体检测和聚合酶链反应等检查。

1.病原学检查

(1)涂片染色法：在疾病的急性期，血液、脑脊液、尿和乳汁中均可有滋养体存在。将这些标本离心，沉淀物作涂片，可通过姬氏染色在显微镜下观察。慢性期可通过活组织检查，于苏木精-伊红染色或银染色后进行观察。

(2)动物接种分离或细胞培养：取患者的样本接种于敏感的动物腹腔内，一周后取腹腔液在显微镜下进行检查，或接种于离体培养的单层有核细胞后进行观察。

2.血清学方法在多数情况下，弓形体病原学检查比较困难，且阳性率不高，因此，多借助于血清学检查。但是单纯的血清学方法不能确定诊断，特别是对怀疑眼弓形体病的患者，血清抗弓形体抗体检测仅能作为诊断参考，更为重要的是应进行眼内液弓形体抗体的检测。

常用的血清学检查方法有Sabin-Feldman染料试验、补体结合试验、血细胞凝集反应、免疫荧光素标记抗体试验、酶联免疫吸附试验、免疫印迹试验和免疫吸附凝集试验。

(1)Sabin-Feldman染料试验：此是检测抗弓形体抗体的准确试验方法，其他检测方法往往以此方法作为校正标准。其原理为将患者的血清或其他体液与补体和活的弓形体一起培养，加入染料以定量抗体。此试验可以检测到早期的感染，对急性期和慢性期感染均有良好的敏感性和特异性。但由于此种方法使用活的有毒力的弓形体，鉴于安全考虑，许多实验室已不用此种检测方法。

(2)补体结合试验：在循环抗体有较高水平时，补体结合试验有较高的敏感性，并对观察抗体水平的升高有帮助，主要用于获得性弓形体感染的诊断。但在感染的早期和慢性期，此种试验的诊断价值有限。因此此种检测方法应与其他方法联合应用。

(3)血细胞凝集反应试验：血细胞凝集反应试验对急性期和慢性期均有较高的敏感性和特异性，但是在不同实验室此种试验有很大的变异，对早期感染和先天性感染的诊断价值不大，因此应与其他试验联合应用。

(4)免疫荧光素标记抗体试验：免疫荧光素标记抗体试验简单易行，可以确定早期抗体水平升高，可以对IgM和IgG定量，是一种常用的检测方法。但在交叉反应抗体存在时，它不能得出明确的结果，如类风湿因子可以造成假阳性IgM结果，抗核抗体也可造成IgM、IgG假阳性结果，对巨细胞病毒、EB病毒、甲型肝炎病毒、二期梅毒等的交叉反应也可造成IgM假阳性结果。

(5)酶联免疫吸附试验：此种试验方法有很高的敏感性和特异性，是目前最常用的检测方法。双夹心法在检测IgM时优于免疫荧光素标记抗体试验，并且类风湿因子、抗核抗体等也不影响检测结果。其敏感性很高，可以在感染后数月内测到IgM抗体，并且用其可以观察感染后IgM的变化。

(6)免疫吸附凝集试验：此种检测方法可以同时检测抗弓形体IgA和IgM抗体，有很高的敏感性和特异性。IgA的消失通常快于IgM。在慢性期IgA通常不存在，二者同时存在往往提示有急性感染，因此对孕期原发性感染的诊断有重要价值。

(7)免疫印迹试验：免疫印迹试验有很高的敏感性，对先天性弓形体感染的诊断有重要价值。

3.聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR) 聚合酶链反应是体外大量扩增特异DNA序列(或基因)的一种方法。其过程与细胞内DNA复制基本相似，此种反应需要一个目的DNA序列，一对引物和4种三磷酸脱氧核糖核苷酸和耐热的DNA多聚酶。

羊水PCR检测对宫内弓形体感染有帮助。对房水和玻璃体进行PCR检测，可用于眼弓形体病的诊断，脑脊液检测可用于弓形体颅内感染的诊断。

4.其他实验室检查血常规检查对先天性感染有一定的帮助，患者通常有贫血、血小板减少、白细胞减少或增多、嗜酸性粒细胞增多。获得性感染也可出现中等度的嗜酸性粒细胞增多，并可出现转氨酶升高。颅内弓形体感染者的脑脊液压力升高、颜色变黄、淋巴细胞增多和蛋白浓度升高。

其他辅助检查

其他辅助检查：

1.荧光素眼底血管造影检查(FFA)和吲哚青绿血管造影检查眼弓形体病的活动性病灶，荧光素眼底血管造影早期显示病灶中央弱荧光，之后出现荧光素渗漏。瘢痕病灶因视网膜色素上皮增殖可出现早期弱荧光，或因视网膜色素上皮萎缩而表现为透见荧光。不规则的视网膜色素上皮萎缩和增殖则导致斑驳状外观，晚期则出现病灶边缘染色。神经视网膜炎或神经炎患者通常出现视盘边缘强荧光。伴有视网膜血管炎的患者可见血管渗漏和后期血管壁染色，还可发现视网膜内动静脉短路、视网膜脉络膜短路、黄斑囊样水肿、脉络膜新生血管膜等病变。吲哚青绿血管造影可显示活动性病灶部位早期出现弱荧光或强荧光，晚期表现为强荧光。还可发现检眼镜和荧光素眼底血管造影不能发现的早期复发性病变。

2.CT和磁共振检查可发现脑内钙化和脑病变，此对颅内弓形体感染的诊断有重要帮助。

诊断

诊断：眼部弓形体病诊断应具备以下条件：眼底病变的临床过程和表现形态符合上述典型眼弓形体病的特征；血清学检查抗弓形体抗体阳性；除外引起眼底相似病变的其他可能病因。由于眼底弓形体病临床表现比较复杂，并且经常不易与其他脉络膜视网膜炎鉴别，因此实验室检查、血清学抗体测定是诊断本病的主要依据。由于抗体水平高低与眼病严重程度无明显相关关系，凡血清抗弓形体抗体阳性，无论效价高低，只要有典型的临床表现和眼底改变，即可诊断眼弓形体病。眼房水抗体对血清抗体的比较试验对诊断眼弓形体病有价值。此外应尽量排除其他常见的葡萄膜炎病因，如结核、梅毒、病毒等引起的脉络膜视网膜炎。

眼底荧光血管造影在弓形体病活动性病灶显示强荧光，在血管炎的区域可观察到早期渗漏和晚期着色。其他表现包括窗样缺损，晚期巩膜着色及脉络膜新生血管。光学相干断层成像术(OCT)检测显示视网膜炎症水肿。这些检查对眼弓形体病均无特异性。

鉴别诊断

鉴别诊断：新生儿的先天性弓形体感染应与一些病毒感染(如风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒)和其他感染(如结核、梅毒、获得性免疫缺陷综合征)性疾病相鉴别，还应与视网膜母细胞瘤、脉络膜缺损、永久性原始玻璃体增生等相鉴别。

根据临床表现，单纯疱疹病毒所致的视网膜炎与弓形体所致者易于鉴别。但巨细胞病毒引起的先天性活动性视网膜炎或在免疫缺陷的患者引起的视网膜炎有时不易鉴别，血清学检查和尿液检查有助于鉴别诊断。

复发性眼弓形体病有时与匐行性脉络膜视网膜炎相似，在陈旧性病灶周围出现新鲜的视网膜脉络膜病变。但匐行性脉络膜视网膜病变往往在视盘周围出现螺旋状的脉络膜视网膜瘢痕，不伴有眼前段和玻璃体的炎症反应。此外，复发性弓形体视网膜脉络膜炎还应与单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒等所引起的视网膜炎、真菌性视网膜炎、败血症性视网膜炎、类肉瘤病、梅毒、结核等所致的视网膜炎相鉴别。

猫抓伤病常表现为神经视网膜炎，血清学检查和测定特异性抗体有助于鉴别诊断。猫抓伤病有时可引起前房积脓，而眼弓形体病一般不会引起此种改变。

如患者出现单个大的隆起的视网膜脉络膜炎性病变，应考虑与弓蛔虫所致的视网膜病变相鉴别。特异性抗体检测对诊断可能有帮助，间接眼底镜检查寻找周边部脉络膜幼虫的行迹对诊断也有帮助。

眼弓形体病引起的点状外层视网膜病变应与急性后极部多灶性鳞状色素上皮病变、点状内层脉络膜病变、多灶性脉络膜炎、弥漫性单侧亚急性神经视网膜炎等相鉴别。

治疗

治疗：对眼部弓形体病采取的治疗措施取决于病变的性质、部位、严重程度和时期等不同情况。陈旧病灶一般勿需治疗；局限性渗出性病灶可用抗弓形体药治疗；再发病灶是包囊破裂引起过敏反应或释出原虫再行感染，也应给予抗弓形体药物合并皮质类固醇治疗。病变消退后可作预防性光凝固术。

1.抗弓形体病化学药物治疗

(1)乙胺嘧啶(pyrimethamin)：为治疗弓形体病常用药，国产名为乙胺嘧啶，也用于治疗疟疾。其作用机制是该药属于二氢叶酸还原酶抑制剂，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，致核酸合成减少，使虫体繁殖受抑制。成人最初每天50～100mg分两次服用，1周后改为每天25～50mg。与磺胺类药物联合应用具有协同作用，可增加疗效8倍以上。本药长期服用能引起毒性反应，导致巨细胞性贫血、血小板和白细胞减少等，停药后可自行恢复。一般5～10天为一疗程，间歇10天再服第2疗程。用药期间给叶酸每天15mg，可减少或防止其副作用。

(2)磺胺类药物：常用药物为磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺二甲基嘧啶(sulfamethazine)、三甲氧胺苄嘧啶(即磺胺增效剂trimethoprim，TMP)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)，目前以磺胺甲噁唑/甲氧苄啶 (复方新诺明)为首选药物。服药期间应注意药物反应和副作用。

(3)其他药物：常用药物还有螺旋霉素、林可霉素、克林霉素、四环素等。这些药物副作用小，无胎盘毒性作用，因此可用于治疗孕妇弓形体病。螺旋霉素还可用于预防性治疗，使获得性弓形体病孕妇、儿童患先天性弓形体病的发病率明显下降。

2.皮质类固醇激素全身或局部应用可明显减轻炎症，改善眼部症状，提高视力。在应用皮质激素的同时，必须合并应用抗弓形体病的特异性治疗药物，因为单用皮质类固醇激素可使病情恶化。

3.光凝治疗陈旧病灶的复发是眼部弓形体病的特征。应用光凝技术照射陈旧病灶周围，以破坏周围组织中的弓形体包囊及过敏性组织，以不影响视盘黄斑束为原则，减少病灶的播散和复发。但光凝治疗不适用于急性期与活动性病变。应用光凝治疗时还应注意勿损伤视盘黄斑纤维束，对中心凹附近区域也要慎用。此外，亦有做冷冻治疗者，但效果不如光凝固术。

预后

预后：弓形体全身感染的预后主要取决于感染株的毒力、患者的免疫状态、受累部位及治疗是否及时和正确。视力的预后主要取决于受累部位，黄斑区和视神经受累者预后差，还取决于是否出现了严重的并发症。严重的玻璃体混浊、黄斑区水肿、视网膜前膜、脉络膜新生血管膜、继发性青光眼等往往导致预后不良。

预防

预防：由于弓形体感染主要是通过摄入污染的食物或含有包囊的肉类所引起，其预防主要是避免食物污染和不吃未熟和可能污染的食物，具体措施如下：①加强对家畜、家禽和可疑动物的监测和隔离；②加强饮食卫生管理和教育，建立和健全肉类食品卫生检疫制度；③不吃生肉或未充分煮熟的肉类食物，肉类食物应在60℃温度下至少煮15min，或在－20℃下冰冻24h以彻底破坏包囊；④不食可能被猫粪便污染的食物；⑤不食生蛋或未消毒的牛奶；⑥水果、熟菜在食用前应充分冲洗；⑦不饮用可能污染的水；⑧孕妇不要养猫，避免接触猫、猫粪和生肉，不要让猫舔手、脸及食具等；⑨采血和输血应严格把关，避免采用血清阳性者的血液，也避免将阳性者的血液输给阴性者；⑩每天清扫猫窝以及时清除卵囊，避免它们形成有感染性的滋养体。

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